近年来,HCV感染治疗进展非常迅速。本文介绍了国际肝移植学会(ILTS)2017年发表的丙型肝炎肝移植候选者管理共识。该共识对大家关心的关于肝移植丙型肝炎候选者的一系列问题提供了详细的处理方法和建议,有助于临床医师的使用。1等待移植的患者进行抗病毒治疗意见:(1)丙型肝炎病毒(HCV)感染的合并肝细胞癌(HCC)等待肝移植患者应个体化治疗。代偿期肝硬化的HCC患者术前抗病毒是预防肝移植后丙型肝炎复发的最好方法。(2)权衡抗病毒治疗利弊时应该考虑如下因素,包括:①预期肝移植时间;②活体肝移植;③抗HCV阳性供体可用性;④因HCC进展导致剔除肝移植等待名单的几率;⑤抗病毒治疗方案及费用评估。(3)对于肌酐清除率(Creatinine clearance, CRCL)≥30 Ml/min的HCC肝移植等待患者,口服NS5B抑制剂索磷布韦联合利巴韦林安全且耐受性较好。但需强调的是,蛋白酶抑制剂只适用于Child-Turcotte-Pugh(CTP)A级,不适用于CTP B/C级的肝硬化患者。(4)如果尚未治疗,建议留取足够时间完成抗病毒疗程。如果预先方案还未完成,在术中及术后都应该继续完成。(5)肝移植前应用索磷布韦联合利巴韦林治疗且HCV RNA阴转至少30天,术后HCV治愈率很高。如果原方案没有完成或HCV阴转小于30天,强烈推荐术后继续完成原有疗程。(6)近期关于用直接抗病毒(Direct acting antiviral, DAA)是否会加剧或促进HCC复发和(或)发展存在争议。2无HCC的失代偿期丙型肝炎肝硬化患者的治疗(1)等待肝移植的HCC患者应个体化治疗。因病情好转而避免肝移植或者减少等待者病死率,是失代偿期肝硬化患者抗病毒的最大获益。(2)在抗病毒时需考虑其他因素:①预期肝移植手术时间;②活体肝移植评估;③抗HCV阳性供体可用性;④移植等待者病死率;⑤抗病毒治疗费用。(3)移植评估所用的MELD评分只作为指导,决定是否使用DAA治疗时需考虑患者情况,包括门静脉高压并发症的严重程度、影响生活质量的症状、并发症和MELD评分。(4)“不可恢复点”虽然未知,但基线MELD评分和门静脉高压严重程度是能否改善病情的重要因素。①治疗12周后基线肝功能改善程度,MELD评分(近期MELD评分变化的趋势和幅度)和CTP评分变化通常较小,可能无临床意义。严重患者好,持续病毒学应答(Sustained virologic response, SVR)后不一定能降低肝病相关病死率。②改善临床情况和降低MELD、CTP评分,对于基线MELD分值较高的患者更为重要,获益更大。③亚临床(肝静脉压力梯度<10 mmHg)或轻-中度门静脉高压(<15 mmHg)患者病情更容易改善。④长时间SVR可持续改善临床症状,且可能与发病率和病死率降低有关。(5)从安全性考虑,失代偿期肝硬化患者禁止使用任何包括蛋白酶抑制剂的方案。(6)基于安全性、耐受性和有效性考虑,NS5B抑制剂索磷布韦联合NS5A抑制剂(达拉他韦、雷迪帕韦或维帕他韦)推荐用于失代偿期肝病。(7)利巴韦林可能降低失代偿肝硬化患者病毒复发风险,强烈推荐纳入抗病毒方案。肾功能不全者使用利巴韦林容易发生溶血,推荐起始剂量为600 mg/d,定期监测血红蛋白,根据基线CrCl和不良反应及时调整。最大剂量为1000(<75 kg)~1200 mg(≥75 kg)。(8)疗程12~24周,具体取决于HCV基因型、是否用利巴韦林以及其他影响预后的负面因素。基因3型和未使用利巴韦林者疗程为24周。基线RAS的非基因3型、既往治疗失败、年长和血小板低下患者,即使加用利巴韦林,也应治疗24周。(9)因为索磷布韦和其主要代谢物GS-331007的累积毒性,CrCl<30 ml/min患者不推荐使用含有索磷布韦治疗方案。因尚无CrCl<30 ml/min患者治疗安全性数据,建议肝移植后肾功能改善时再进行抗病毒治疗。(10)尚无SVR后病情改善而剔除移植等待名单的标准。3失代偿期丙型肝炎肝硬化合并HCC等待肝移植患者的管理(1)等待肝移植的HCC患者应采用个性化治疗方案。主要获益是防止病情恶化、失去肝移植机会,疗程常为3~6个月。因此预计3个月内进行肝移植患者建议术后进行抗病毒治疗。(2)抗病毒治疗时应考虑其他影响因素,包括:①肝移植手术预期时间;②活体肝移植评估;③抗HCV阳性供体可用性;④移植等待患者的病死率;⑤抗病毒治疗费用评估。(3)抗病毒治疗方案、利巴韦林的应用和治疗疗程应与不合并HCC失代偿期肝硬化患者的推荐意见相同。(4)完成抗病毒疗程前接受肝移植患者,术后应继续抗病毒治疗以完成预定疗程。4 HCV合并HIV感染的肝移植候选者的管理判断失代偿期肝硬化或即使没有失代偿但MELD评分≥15时应考虑。(2)出于安全性考虑,失代偿期肝硬化患者禁止使用包括蛋白酶抑制剂的治疗方案。(3)为避免与DAA药物相互作用,需调整抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)药物,具体应听从HIV专家建议。(4)对于失代偿期肝硬化患者,索磷布韦加上NS5A抑制剂(雷迪帕韦、达拉他韦、维帕他韦)是安全和耐受性良好的选择。(5)利巴韦林可降低失代偿期肝硬化患者复发风险,推荐纳入抗病毒组合。推荐起始剂量为600 mg/d,并调整至可耐受剂量。(6)疗程一般为12~24周,具体取决于病毒基因型、利巴韦林的使用以及其他影响应答因素(包括基线RAS、既往治疗失败、Alb<3.5 g/dl和PLT低下)。(7)CrCl<30 ml/min患者,因为索非布韦和其主要代谢物GS-331007的累积毒性,目前不推荐使用基于索非布韦的方案。在没有CrCl<30 ml/min患者治的安全性数据之前,建议在肝移植后、肾功能好转情况下进行抗病毒治疗。(8)对于肝移植前和肝移植时已经进行抗病毒治疗患者,术后应继续完成原疗程,尽量减少由于RAS导致的复发。肝移植后是否立即抗病毒需考虑肾功能、DAA、免疫抑制剂、ART因素。[本文首次发表于:Transplantation, 2017, 101(5): 945-955]
肝移植的适应证与禁忌证我国的肝移植事业在目前已经取得辉煌的成绩。国内较大的移植中心1、3年生存率已超过90%、80%。 目前肝移植手术已经成为外科常规手术,是 治疗 终末期肝病的 惟一手段,肝移植越来越被被大众所接受。但手术的应用 与供肝匮缺之 间的矛盾日益增大。我国现今的器官分配体系尚待完善,如何 严格掌握肝移植受者选择和手术时机选择显得极 其重要。肝移植适应证 受者手术适应证的合理选择、病情的正确估 计和积极全面的术前准备是肝移植获得成功的首 要环节。肝移植的适应证为:1.各种类型的终末 期肝硬化;2.各种原因所致的中晚期肝衰竭;3.未 发生肝外转移的原发性肝脏恶性肿瘤;4.难以切 除的肝脏良性肿瘤;5.常规 方法 难以治愈的先天 性肝胆系疾病及代谢障碍疾病等。禁忌证为:1. 难以控制的全身性感染(包括细菌、真菌、病毒感染);2.肝外有难以根治的恶 性肿瘤;3.难以戒除的酗酒或吸毒;4.合并严重的 心、脑、肺等重要脏器器质性病变(可联合脏器移植者除外);5.难以控制的 精神疾病;6.对肝移植治疗顺应性差或拒绝肝移植治疗。以上是治疗原则,具体问题具体分析,如有需要,请咨询肝病科或移植科医生。
乙肝相关肝病患者肝移植术后最大的问题之一就是乙肝的复发。如果没有采取预防措施,肝移植术后移植肝乙型肝炎复发率高达80%-100%,多数历经急性慢性肝炎发展为肝硬化、肝功能衰竭,从而导致移植肝的丧失,部分病人可出现暴发性肝功能衰竭甚至死亡。故肝移植后一定要继续服用抗乙肝病毒的药物才安全。 很多患者都知道,乙型肝炎病毒(HBV)是一种嗜肝细胞病毒,它专寄生在人肝细胞内,利用肝细胞进行复制。有人认为肝移植术后,患者自身的含有大量HBV的肝脏,被正常的、未被HBV感染的新肝脏替换,HBV的数量大大减少,为何还是有可能复发呢?答案是:1. 因为某种原因,术前未用抗HBV药物治疗或因急诊手术病毒未完全在体内消灭,故术后血液循环中残存有HBV病毒颗粒;2. 肝移植术后,HBV在患者体内还会有残余,已证实周围血单核细胞、胰腺、脾脏、肾上腺、骨髓、淋巴结、心脏和小肠等肝外组织中都有HBV存在。而且周围血单核细胞中HBV的复制在移植肝乙肝复发过程中起重要作用。3. 静脉输注血制品;4. 移植前HBV的复制情况,如血中HBV未彻底清除、术后乙肝复发的可能性很大;5. HBV的基因型不同等。许多患者朋友可能会问,我术后甚至术前就开始服用拉米夫定,术后还定期注射人乙型肝炎免疫球蛋白,是不是可以避免复发呢?答案是肯定的。但仍有一些患者在术前就已经开始服用核苷类似物像拉米夫定等抑制HBV的药物,术后坚持使用抗体中和乙肝表面抗原,还是有患者发生了乙肝的复发。故采取正确的预防和治疗方法尤其是个体化治疗是非常重要的。 目前,预防乙肝复发较完善的措施是:1. 应在保证不出现移植肝排斥的前提下,尽量减少免疫抑制剂的剂量,尤其对于术前乙肝病毒复制活跃的患者;2. 采用联合用药方案:核苷类似物药物(如拉米夫定等)+人乙型肝炎免疫球蛋白等;3. 尽可能避免输血,减少感染乙肝的机会;4. 动态监测HBV复制情况:定期查HBV-DNA,了解病毒有无复制;5. 定期查HBV变异情况:虽然拉米夫定防治肝移植后乙肝复发取得了肯定的疗效,但长期服用拉米夫定等抑制HBV复制的药物,HBV会产生变异株(YMDD),同时该药不能消灭肝细胞核内的病毒超螺旋cccDNA,故停药后可能会复发。故需长期使用核苷类似物药物治疗。 临床研究发现,即使术后较长时间应用抗病毒药物预防乙肝复发,几年以后患者体内还是有病毒残余的,所以建议:乙肝相关终末期肝病行肝移植术后,不但要继续服用抗HBV的药物,而且要长期应用,这样才能保证长久安全。宋红丽 编写2009-11-18